放射生物中心张昊文副教授与刘芬菊教授团队揭示2-DG调控IDH1突变型人脑胶质瘤细胞放射敏感性的新机制。相关成果以“NAD+ depletion radiosensitizes 2-DG-treated glioma cells by abolishing metabolic adaptation”为题发表在《Free Radical Biology & Medicine》杂志。论文链接ttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584920316051

    2-DG是一种葡萄糖类似物，通过阻断糖酵解、减少肿瘤能量供应而发挥抗肿瘤作用，目前已用于治疗恶性肿瘤的2期临床试验。然而，关于2-DG对肿瘤放射敏感性的作用，目前仍存在一定争议。

张昊文、刘芬菊团队研究发现，2-DG预处理并不增加U87胶质瘤细胞的放射敏感性。流式细胞技术证实，2-DG引起细胞活性氧（ROS）水平下降是2-DG无法增加胶质瘤细胞放射敏感性的关键原因（图1）。

图1、2-DG降低胶质瘤细胞ROS导致放疗增敏效果不佳

进一步研究发现，2-DG处理导致胶质瘤细胞ROS水平下降与NAD+代谢通路密切相关。2-DG处理后，胶质瘤细胞内NAD+合成关键酶NAMPT的表达水平出现随2-DG浓度依赖性增加，而抑制NAMPT表达可显著逆转2-DG处理导致的ROS水平下降（图2）。

图2、2-DG处理诱导NAMPT表达水平上升

利用IDH1^R132H突变型U87细胞自身存在的NAD+合成缺陷，研究团队发现，2-DG可有效增加IDH1^R132H突变型U87细胞的放射敏感性。这一研究揭示了，NAD+代谢缺陷可作为2-DG放疗增敏的新靶点，有望成为胶质瘤患者新的曙光（图3）。

图3、2-DG调控胶质瘤细胞放射敏感性的机制

        放射生物中心硕士研究生石小林、顾成为本文第一作者，张昊文副教授、刘芬菊教授为本文的共同通讯作者，该工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金及放射医学与辐射防护国家重点实验室的资助。