​李瑞宾教授团队报道纳米抗生素对抗超级细菌

在细菌与抗生素不断升级的“军备竞赛”中，细菌已经进化出了复杂、多层级的耐药机制。耐药性的广泛传播导致超级细菌不断出现，已经成为全球面临的一个极具挑战的健康问题。据世界卫生组织预计，到2050年，由于耐药菌感染引发死亡人数将达到1000万/年，超过癌症和COVID-19的死亡率。同时，近几年新型抗生素的研发几乎停滞不前，已经难以遏制细菌耐药性的传播与进化。全球迈入后抗生素时代。因此，开发新型抗菌剂迫在眉睫。

李瑞宾教授团队长期致力于纳米药理/毒理学，放射诊疗新技术及耐药微生物防治新策略的研究。针对耐药微生物，团队开发了一系列新型纳米抗菌剂，克服超级细菌耐药性的进化。前期研究工作中，团队解析了氧化石墨烯（GOs）通过表面碳自由基引发多药耐药细菌表面脂质过氧化，诱导细菌膜损伤的杀菌机制（ACS Nano 2016, 10, 10966-80）；之后，团队成功构建具有协同杀菌效应的La@GO复合纳米材料，并揭示了其细菌外多靶点侵袭（EMTI）的杀菌机制（ACS Nano 2019, 13, 11488-99）。上述纳米材料虽可以有效杀伤多药耐药菌，且不引发二次耐药性的进化，但同时对哺乳动物细胞也具有显著的细胞毒性。

近日，团队针对该问题开发了一种具有良好生物安全性的“纳米抗生素”，相关成果以“Antibiotic-Like Activity of Atomic Layer Boron Nitride for Combating Resistant Bacteria”为题于5月5日在线发表在ACS Nano杂志上，论文链接https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.1c11353。研究发现氮化硼（BN）二维纳米片对具有多种耐药机制的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均显示出良好的抗菌活性，且长期暴露不引发细菌二次耐药性的产生。更重要的是，BN二维纳米片具有良好的细胞安全性和组织相容性（图1）。为探索其抗菌机制，团队利用电子扫描显微镜和高分辨荧光显微镜技术观察BN与细菌的相互作用，发现细菌在BN作用下会滞留在分裂期。进一步利用表面蛋白组学和分子动力学模拟技术，阐明BN纳米片结合细菌膜表面分裂相关蛋白（FtsP, EnvC, TolB），阻止细菌Z环收缩的新型抗菌机制（图2）。最后，团队将该纳米抗生素应用于肺部急性感染耐药性铜绿假单胞菌的小鼠模型，发现给药处理组小鼠存活率提高2倍，肺部感染情况得到有效缓解。

图1. BN二维纳米材料的类抗生素活性评价

（A）多药耐药E. coli活死染色；（B）抗菌剂长期暴露的二次耐药性评价；（C）抗菌剂的细胞毒性检测

图2. BN二维纳米材料的抗菌机制

超分辨共聚焦显微镜观察细菌肽聚糖（A）和Z环（B）；（C-D）表面蛋白组学BLSP分析方法鉴定BN纳米片的靶标蛋白；（E）细菌Z环收缩损伤的抗菌机制示意图

该研究提出克服超级细菌的纳米抗生素，为新型纳米抗菌剂的开发与设计提供了新思路。论文由苏州大学苏州医学院欧洲杯官网李瑞宾团队、中科院大连化物所叶明亮团队和荷兰瓦赫宁根大学Zuilhof团队共同完成。苏州大学欧洲杯官网硕士研究生潘艳霞、郑会珍博士、荷兰瓦赫宁根大学李冠娜博士和大连化物所李亚楠博士为共同第一作者。欧洲杯官网李瑞宾教授和大连化物所叶明亮为共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金（21976126）和科技部项目（2020YFA0710700; 2021YFA1302601）等资助。