提高抗体生产和保质期的稳定性，是抗体工程的主要焦点之一。其中一种策略就是基于其他物种中高度稳定的抗体在人抗体中进行特定突变。为了确定突变的关键残基，有必要了解这些残基在稳定物种抗体中的作用。这项工作使用分子动力学模拟来研究四种鲨鱼免疫球蛋白新抗原受体恒定结构域（C1-C4）的分子起源。根据四个结构域在380 K温度, 8 M尿素浓度下的展开途径和构象自由能表面首先确定了稳定性的差异：即C2域最稳定，其次是C4，C1和C3，这与实验结果一致。其中C1和C3结构域遵循共同的去折叠途径：即去折叠从边缘链开始，特别是g链，然后逐渐延伸到内部链。C2结构域的详细结构分析揭示了g链上的“夹心状” R339-E322-R341盐桥赋予C2结构域超高的稳定性。进一步通过将E322突变为ALA或将E322中的所有原子电荷设置为零以打破C2结构域中的盐桥来进一步设计两组突变，这证实了盐桥在维持稳定中的重要性。在C4结构域中，g链上的D80-K104盐桥也增强了稳定性。另一方面，在C1和C3域中，g链上没有盐桥。除了盐桥之外，疏水核心的总疏水性评价也与结构域稳定性正相关。研究结果提供了四个鲨鱼免疫球蛋白新抗原受体恒定域的分子起源的详细的显微图片，不仅解释了它们在结构稳定性上的差异，而且提供了对未来抗体设计的重要见解。¹

相关工作发表在Biophsical Journal上，苏州大学博士研究生周红同学为第一作者，苏州大学周如鸿教授和杨再兴副教授为共同通讯作者。

(1) Zhou, H., Liu, S., Yin, X., Li, Z., Yang, Z., and Zhou, R. (2019) Molecular origin of the Stability Difference in Four Shark IgNAR Constant Domains, Biophys. J.116, 1907-1917.