国重室放射生物学研究中心刘芬菊教授团队通过靶向细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)合成的关键酶：烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT），在人脑胶质瘤细胞上实现了基于葡萄糖类似物2-脱氧葡萄糖（2-DG）的放射增敏；同时，揭示了遏制NAD+可以作为恶性胶质瘤放射增敏的有效辅助手段。相关成果以“ NAD+ depletion radiosensitizes 2-DG-treated glioma cells by abolishing metabolic adaptation ”为题发表在2020年的Free Radical Biology & Medicine杂志。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.11.007。

高级别（WHO III / IV级）神经胶质瘤极具侵袭性，很难通过手术根除，因此，术后患者常需要接受放射治疗。然而，恶性胶质瘤具有较高的辐射抗性，因此，迫切需要能够提高胶质瘤放射敏感性的治疗新策略。2-DG是一种葡萄糖的类似物，能够阻断糖酵解从而减少肿瘤细胞能量供应，因此2-DG联合放疗被认为具有一定的临床治疗潜力。然而，临床报道对于2-DG联合放疗的疗效仍存在争议，且机制尚不明确。因此，阐明2-DG的放射增敏效果及其机制对于恶性神经胶质瘤的治疗具有重要临床意义。

在前期工作之中，该团队研究发现细胞内活性氧（ROS）的水平与胶质瘤细胞的放射敏感性密切相关（Free Radic. Biol. Med. 2014, 69, 239-48; Sci. Rep. 2017, 7, 42928）。本研究进一步发现，2-DG预处理后，受照U87胶质瘤细胞的克隆存活率并无显著改变（放射敏感性并未增加），而U87细胞内ROS水平反而低于单纯照射组，表明2-DG无法增加U87细胞的放射敏感性可能与细胞内ROS水平的降低相关。研究团队利用小干扰RNA干扰U87胶质瘤细胞NAMPT的表达，发现siNAMPT能够显著降低2-DG预处理后U87细胞内NAD+与NADPH的含量，增加细胞内ROS水平，同时显著增加U87胶质瘤细胞的放射敏感性。而在此基础上补充外源性NAD+则能够逆转2-DG联合siNAMPT对U87细胞的放射增敏作用。

此外，WHOII、III级胶质瘤患者常存在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变，而具有IDH1突变的胶质瘤细胞常常存在NAD+合成缺陷，研究团队利用U87-IDH1^R132H突变胶质瘤细胞株，发现2-DG对IDH1突变胶质瘤细胞具有显著的放射增敏效果。研究团队的结果表明胶质瘤细胞NAD+代谢缺陷可作为2-DG等糖代谢治疗的新靶点，而2-DG联合NAMPT抑制在提高胶质瘤放疗疗效方面具有很大的前景，有望成为胶质瘤患者新的曙光！

图1 2-DG放射增敏恶性胶质瘤细胞策略示意图

苏州大学放射医学与辐射防护国家重点实验室为论文通讯单位，硕士研究生石小林为第一作者，刘芬菊教授与张昊文副教授为论文通讯作者。该工作得到国家自然科学基金（81602793，81771949，31770912），江苏省自然科学基金（BK20150355），苏州市科技发展计划（sys2018015）和放射医学与辐射防护国家重点实验室开放课题（GZK1201805）的资助。