化学治疗是临床肿瘤治疗中最常用的手段之一。但是传统的小分子化疗药物多存在血循环时间短、靶向性差、毒副作用大、生物利用率低等问题，这严重限制了其在癌症治疗中的广泛应用，且容易引起多药耐药导致化疗疗效不佳。因此，发展新型高效的化药递送系统克服肿瘤多药耐药提高化疗效果极具挑战性。

光由于具有安全无创、时空分辨率高、时空可控等特点，近年来在生物医学领域被广泛应用。而光控释药策略被公认为是一种具有巨大应用前景的药物递送方式，其主要通过调节光源的波长、强度以及光照时间和空间使药物递送系统发生异构形态变化或降解，从而精准控制药物在病灶部位释放。然而，目前大多研究局限于外源紫外/可见光。由于其组织穿透性弱、光毒性等问题，严重制约了该技术的广泛应用。

在前期工作中，史海斌课题组在智能光控肿瘤诊疗方面开展了大量研究（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202218969；Nat. Commun., 2022, 13, 1685；J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 23061；Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 23805；J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 21502；J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 3265；Adv. Mater.,2017, 29, 1604894）。在最新研究进展中，基于组织穿透能力强、安全性更高的近红外光，进一步发展了一种MMP-2酶和上转换紫外光序贯介导的肿瘤化疗药物递送与原位固定系统，克服了小分子药物肿瘤富集率低、代谢快问题，显著增强了药物在肿瘤组织的富集与滞留，进而实现了耐药肿瘤的有效治疗。首先，通过在PEG-Mal修饰的上转换纳米颗粒（NaYF4:Yb, Tm@NaYF4）上耦联携带了化疗药物DOX和光交联剂二苯甲酮（BP）的MMP-2多肽底物pep(BP)-DOX，成功构建了光敏性纳米探针NPs-pep(BP)-DOX。该探针通过EPR效应富集于肿瘤部位，在肿瘤过表达MMP-2酶的裁剪下，将携带有DOX的多肽片段递送于肿瘤组织，进一步在980 nm光照下，使前药pro-DOX原位固定于肿瘤细胞内，实现DOX药物的长效缓释，最终实现对MCF-7/ADR耐药乳腺癌肿瘤的有效治疗。该酶/光双重调控药物递送策略有望为克服肿瘤多药耐药实现恶性肿瘤的精准治疗提供新思路。

本论文第一作者为苏州大学博士研究生王安娜，放射医学与辐射防护国家重点实验室史海斌教授和高明远教授为本论文的通讯作者，苏州大学为该论文第一单位。该工作得到国家自然科学基金重大研究计划、国家自然科学基金面上及放射医学与辐射防护国家重点实验室开放课题等项目的共同资助。